Mehmet Kalpaklı, 1984 yılında İstanbul Üniversitesi Türk Dili ve Edebiyatı Bölümü’nden lisans derecesini aldı. 1986 yılında Mimar Sinan Üniversitesi Türk Edebiyatı Bölümü’nde Divan şairlerinden Fevrî hakkındaki tez çalışmasıyla yüksek lisansını tamamladı. İstanbul Üniversitesi Eski Türk Edebiyatı Ana Bilim Dalı’nda başladığı tezini 1992 yılında ABD Seattle’da Washington Üniversitesi’nde Yakındoğu Dillleri ve Medeniyeti Bölümü’nde tamamladı. Tez konusu Osmanlı metinlerinin edisyonunda bilgisayar kullanımı üzerinedir. Bugüne kadar İngilizce ve Türkçe olarak, Divan şiiri ve Osmanlı kültür tarihi hakkında pek çok makale, ansiklopedi maddesi kaleme alan, bildiri ve konferans veren Dr. Kalpaklı’nın en önemli yayınları arasında Walter G. Andrews ve Najaat Black ile birlikte hazırladıkları Ottoman Lyric Poetry: An Anthology [Osmanlı Lirik Şiiri Antolojisi] başlıklı çalışma (The Texas University Press, 1997; Expanded Edition, University of Washington Press, 2006) ile 2005’te yayımlanan Walter Andrews’la birlikte yazdıkları: The Age of Beloveds: Love and Beloved in Early-Modern Ottoman and European Culture and Society [Sevgililer Çağı: Erken Modern Dönem Osmanlı ve Avrupa’da Aşk ve Sevgili] (Duke University Press) sayılabilir. Bunun yanı sıra edisyonunu yaptığı çeşitli kitaplar vardır. Bunlar arasında: Osmanlı Divan Şiiri Üzerine Metinler (Yapı Kredi Yayınları, 1999), Binbir Gece’ye Bakışlar (Neslihan Demirkol ile, Turkuaz Yayınları, 2010), Ali Fuad Türkgeldi’nin Maruf Simalar‘ı (S. Akşin Somel ile, Türk Tarih Kurumu Yayınları, 2013) vardır. İngilizce-Türkçe ve Türkçe-İngilizce olarak yaptığı çeviriler ile Osmanlıca’dan çevrimyazı ve sadeleştirme çalışmaları bulunan Dr. Mehmet Kalpaklı’nın Divan şiirinin arşivlenmesinde ve analizinde bilgisayar kullanımına ilişkin çalışmaları bulunmaktadır. Ve halen, bu konuda Bilkent ve Washington üniversitelerinin ortak projesini yürütmektedir. Avrupa Konseyi destekli ve altı ülkenin katılımıyla gerçekleşen “Venetian Trade and Cultural Routes” [Venedik Ticaret ve Kültür Rotaları] projesinin (2013-2014) Türkiye ayağını yürütmüştür. Dr. Kalpaklı, 2007-2014 yılları arasında UNESCO Türkiye Milli Komisyonu Yönetim Kurulu üyesi ve Kültürlerarası Diyalog İhtisas Komitesi başkanlığı yapmıştır. Ayrıca, UNESCO The International Institute for Central Asian Studies (Uluslararası Ortaasya Araştırmaları Merkezi) Bilim Konseyi Üyesi (2011-2014) ve Başbakanlık Medeniyetler İttifakı Eşgüdüm Komitesi Gözlemci Üyesi (2011-2014) görevlerinde bulunmuştur.
Mehmet Kalpaklı, Bilkent Üniversitesi’nde İnsani Bilimler ve Edebiyat Fakültesinin Dekan Yardımcısı olarak görev yapmıştır. Halen, Tarih Bölümü (İİSBF) ile Türk Edebiyatı (İBEF) Bölümlerinin Başkanı’dır. Ek olarak, Halil İnalcık Osmanlı Araştırmaları Merkezi Müdürlüğü ve Türk Edebiyatı Merkezi Müdürlüğü görevini de yürütmektedir.